Ateş enfeksiyon hastalıklarının en sık karşılaşılan bulgularından biridir ve enfeksiyonlar ateşin en sık nedenidir. Ateşlerin tümü enfeksiyonlara bağlı ol-madığı gibi, enfeksiyon hastalıklarının tümünde de ateş görülmez. Ateşin sü-resi uzadıkça neden olarak enfeksiyonların yanısıra kollajenozlar ve maligni-teler karşımıza çıkar. Nedeni Bilinmeyen Ateş ön tanısı ile izlediğimiz olgula-rın %34 üne enfeksiyon hastalıkları yol açarken, %42 sine kollajenozlar ve malinitelerin yol açtığı görülmüştür. Bu açıdan ateşli hastaya yaklaşırken ateş oluşum mekanizmalarının iyi bilinmesinde yarar vardır.
Tarihin ilk çağlarından beri ateş insanoğlunun dikkatini çekmiştir. Hipok-rat (MÖ 5.yy) ateşin önemini nabız hızına bağlayarak, hastanın hissettiklerine göre tahminler yapmıştır. Galen (MS 2.yy) vücutta sıcak, soğuk, kuruluk, ve nemden oluşan dört niteliğin bulunduğunu, bu elemanların oranı düzgün ise kişinin sağlıklı olabileceğini düşünüyordu. Romalı Celsus (MS 50.yy) vücut ısısının ateş için özgül olmadığını, yazın sıcak havalarda da vücut ısısının yük-selebileceğini belirmiştir. Onuncu yüzyıl başlarında Türk hekimi Razi ateşin bir hastalık olmadığını, vücudun hastalığı atmak için bir mücadelesi olduğu-nu öne sürerek ateşli hastalıklarda soğuk su tedavisi uyguluyordu. Onbirinci yüzyılda ibni Sina ise ateşin kalpte yanıp, ruh (sinir), arter ve venlerdeki kan vasıtasıyla bütün bedene yayıldığını, bu yayılışın vücudun tabi fonksiyonları-nı bozduğunu, ortaya çıkan hararetin de gazap ve yorgunluğa yol açtığını bil-direrek ateşi patolojik ve semptomatik olarak ikiye ayırıyordu. Onyedinci ve 18. yüzyılda ateşin kimyasal kaynaklı olduğu ve kandaki fermentasyondan ileri geldiğine inanılıyordu. Ateşin oluşum mekanizmalarını ortaya çıkartan önemli buluşlar ve çalışmalar son 50-60 yıl içinde gerçekleştirilmiştir. Bu konu üzerindeki çalışmalar devam etmektedir. Ateş pirojenlerin neden olduğu, vücut ısısının normal olarak sürdürül-mekte olan sınırlarının üzerine yükselmesi olarak tanımlanabilir. Normalde vücut ısısı koltuk altında 36.5°C ın, ağız içinde 37°C ın ve rektumda 37.5°C ın altındadır. Vücut ısısı diürnal bir ritme sahiptir. Sabah 04.00-06.00 arasında öl-çülen ateş en düşük değerlere sahip iken, akşam 16.00-18.00 arasında ölçülen değerler en yüksek değerlerdir. Akşam ateşi sabah ateşinden 0.3-0.5°C daha yüksektir. Bu diürnal ritm ateşli hastalıkların seyrinde de devam eder. vücut ısısı gıdalardaki kimyasal enerjinin metabolik ve mekanik yollarla ısıya dönüşümü sonucu üretilir. Hücresel oksidatif düzenekler sürekli ve be-lirli bir miktarda ısı üretirler. Vücud ısısı anterior hipotalamus/preoptik (AH/PO) bölgedeki termoregülatör merkez başta olmak üzere hipotalamus-tan beyin sapı ve medulla spinalise uzanan hiyerarşik bir yapı tarafından dü-zenlenmektedir. Bu merkez termosensitif nöronlar içerir ve diürnal ateş ritmi-ni ayarlar. Periferden hipotalamusa ulaşan bilgiler önce yorumlanır, sonra ef-ferent sinirler yoluyla periferal ısı birikimi veya kaybı (vazokonstriksiyon ve-ya vazodilatasyon) veya ısı üretimi (kas kontraksiyonları) yapacak şekilde dü-zenlemeler yapılır.
AH/PO bölgedeki ısı düzenleme merkezi daha alt yapılarla efferent sinir-ler yoluyla bağlantı kurarken, vücuttaki tüm ısıya duyarlı reseptörlerden affe-rent sinirler ile sinyaller alır. Hipotalamusta oluşan ısı değişikliklerine karşı gösterdikleri yanıtlara göre üç tip nöron grubu bulunmaktadır:
1. Sıcağa duyarlı nöronlar (~%30): Isı kaybını ayarlayan nöronlardır. Beyin sapını etkileyerek ısı kaybına yarayan soluk sayısında artış ve terleme gibi de-ğişiklikleri tetiklerler.
2. Soğuğa duyarlı nöronlar (<%5): Bu nöronlar gerçekte soğuğa duyarlı ol-mayıp, sıcağa duyarlı nöronlardan sinaptik inhibisyon alan nöronlardır. AH/PO bölgenin ısısı azaldıkça sıcağa duyarlı nöronların uyarıları azaldığın-dan, dolaylı olarak sinaptik inhibisyon kalkar ve uyarılmaları sonucunda ısı üretimi ve retansiyonunu başlatırlar.
3. Isıya duyarsız nöronlar (>%60): AH/PO bölgedeki ısı değişimlerinden etkilenmezler. Isı düzenlemesi ile ilgili veya ilgisiz birçok işlevleri vardır. Sıca-ğa ve soğuğa duyarlı nöronlar arasında inhibitor veya eksitatör uyarılar ver-mek suretiyle düzenleyici özellikleri vardır. Soğuğa duyarlı nöronlara tonik si-naptik eksitatör uyarılar verirler.
Sitokinler MSS ne dolaşım yoluyla ve nöral yollarla ulaşmaktadır. Son yıl-larda yapılan çalışmalar ile periferal sinirlerin ateş oluşumundaki rolleri orta-ya çıkartılmıştır. Vagal lişer bu açıdan çok önemlidir. immun sistem ile beyin arasındaki iletişimi vagal afferent lişer, özellikle hepatik dallar sağlamaktadır. Nöral yol erken febril fazda önemli olup, geç febril fazlarda etkisizdir.
Isı merkezi enfeksiyona, yaralanmaya, inşamasyona ve antijenik değişik-liklere karşı konak yanıtı olarak üretilen polipeptid yapısındaki “endojen pi-rojenler (EP)” tarafından uyarılır. Endojen pirojenlerin açığa çıkmasına neden olan maddelere de “ekzojen pirojenler” adı verilir. Bu pirojenler hipotalamus-taki biyokimyasal değişiklikleri tetikleyerek ateşe neden olurlar. Endojen piro-jenler, ekzojen veya endojen birçok maddenin monosit ve makrofajlara etkisi ile açığa çıkarlar (Tablo 1).
Monosit ve makrofajlardan açığa çıkan endojen pirojenik maddelere piro-jenik sitokinler de denilmektedir. Sitokinler de antijenik uyarıya yanıt olarak üretilen, bağışıklık olaylarını düzenleyen, başlıca makrofaj ve etkinleşmiş len-fositlerden salınan hormon benzeri polipeptidlerdir. Ateş patogenezinde rol alan sitokinler iL-1(a,|3), Tümör Nekroz Faktör-a,|3 (TNF), iL-6, interferon (iFN) dur. IL-1a ve IL-1|3 bilinen en güçlü EP dirler. TNF IL-1 ile benzer özel-liklere sahiptir. Ayrıca IL-1 üretimini indükleyerek ateşin devamına, 3-4 saat sonra ikinci ateş pikine neden olur. TNF ve IL-1, IL-6 üzerinden etkilerini gös-terirler. En güçlü pirojenik IFN IFN-a dır. Hayvan çalışmalarında uygulama-dan 80-90 dk sonra monofazik ateşe neden olmaktadır. Diğer potansiyel EP olarak düşünülen maddeler IL-2, GM-CSF, immün kompleksler, ürik asid kristalleri, C3a ve C5a dır.
Açığa çıkan bu sitokinler tam olarak aydınlatılmamış yol veya yollarla beynin AH/PO bölgesine gelerek 3. ventrikülün anteroventral ucunda lokali-ze olan özelleşmiş damar ağına sahip “Organum Vasculosum Lamina Termi-nalis (OVLT)” bölgesindeki perivasküler fagositlere etki ederek PGE2 sentezini artırırlar. Bazı araştırıcılar sitokinlerin kan-beyin engelini etkin olarak geç-tiklerini ileri sürmelerine karşın, diğerleri bu geçişin miktar olarak çok az ve zaman olarak çok yavaş olduğunu ve sitokinlerin muhtemelen daha değişik yollarla AH/PO bölgeye ulaştığını düşünmektedirler. Belki de sitokinler veya PGE2 veya her ikisi OVLT veya AH/PO bölgede üretilmektedirler. Bugün için ateş oluşumundaki uyarıların yapısı tam olarak bilinmemektedir. Son olarak kan ve beyin engeli arasında stratejik bir yerde bulunan serebromikrovaskü-ler endoteliyal hücrelerin ve perivasküler mikroglial ve meningiyal makrofaj-ların dolaşan ekzojen ve endojen pirojenlerin hedeşeri oldukları ileri sürül-müştür. Son olarak düşünülen mekanizma ekzojen pirojenlerin dolaşım yo-luyla karaciğerdeki Kupffer hücrelerini (Kh) etkilemesi ve bu hücrelerden sa-lınan sitokinlerin (periferik pirojenik uyarıların) duysal vagal afferent sinirler yoluyla beyindeki ilgili merkeze ulaşmasıdır.
PGE2 nin sentezi ateş oluşumunda kritik bir rol oynamaktadır. Bu sentez sadece beyinde olmayıp, ekzojen pirojenlere yanıt olarak başta karaciğerdeki Kh leri olmak üzere tüm makrofajlardır. Bu açıdan PGE2 periferal pirojenik mediatörlere alternatif bir adaydır. PGE2reseptörleri başta hepatik ve abdominal vagal afferentler olmak üzere tüm duysal nöronlara dağılmış durumdadır. PGE2 sentezi araşidonik asit üzerinden olmayıp, lipopolisakkaridlerin uyardı-ğı makrofajlardan seçici siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonu sonucudur. PGE2ateşin proksimal mediatörüdür. AH/PO bölgedeki termoregülator nöronlarda etkisini gösteren güçlü bir hipertermik ajandır. Bu yüzden COX in-hibitörleri (indometasin) PGE2 sentezini durdurarak ateş oluşumunu inhibe ederler. Bugün için aksi görüşler olmasına karşın ana görüş PGE2 nin doğru-dan beyinde üretildiği yönündedir. Beyindeki endoteliyal hücreler PGE2 nin major kaynağıdır. COX-2 ateş oluşumunda beyinde major bir role sahiptir. Ek-zojen ve endojen pirojenler COX-2 yi aktive ederler. PGE2 AH/PO bölgeye et-ki ederek ısı düzeyinin yeni sınırlara çekilmesine neden olur. Sonuç olarak, ısı üretimini ve periferal vasküler tonusu kontrol eden beyin merkezleri tetikle-nir. Nöronal ileti ile bu bilgi perifere aktarılır ve ateş yükselmeye başlar. Kas kasılmaları, titreme ile bir taraftan ısı üretilirken, sempatik sinir sistemi ile da-marların daralması yoluyla ısı depolanması sağlanır. Üretimi artan ısının hi-potalamusça ayarlanmış yeni sınırlar içerisinde tutulması sağlanmış olur.
•
Tablo 1. Endojen pirojenleri uyaran etkenler.
------------------------------------------------------------------------
Mikroorganizmlar(Virüsler, Bakteriler, Mantarlar)
Peptidoglikanlar (bakteri duvarları)
Muramil peptidler (peptidoglikanların parçalanma ürünleri)
Endotoksinler (lipopolisakkaritler)
Enterotoksinler (stafilokok kaynaklı A, B, C, D)
Toksik fiok Sendromu Toksin-1
Grup A streptokok kaynaklı eritrojenik toksin
Kapsüler polisakkaritler
Tüberkülin
Antijen-antikor kompleksleri
Komplemanlar (C5a-C3a)
Lenfosit salgıları (iL-2, Interferon-γ)
Pirojenik steroidler (etiokolanolon, safra tuzları)
ilaçlar (penisilin, bleomisin)
Pirojenik sitokinler (IL-1, IL-2, TNF, interferon)
------------------------------------------------------------------
Son yıllarda etkisini PGE2 dışı bir yolla gösteren, doğrudan termosensitif ve pirojen sensitif nöronları uyaran Makrofaj inşamatuar Protein-1 (MiP-1) adı verilen çok güçlü bir endojen pirojen de bulunmuştur.
Vücutta bir taraftan ısı oluşurken diğer yandan “Endojen kriyojen” adı ve-rilen Arginin-Vazopressin, ACTH, a-MSH ve Kortikotropin Releasing Faktör (CRF) gibi hormonlar da devreye girerek ateşin aşırı yükselmesini önlerler. Ateş genellikle 41°C i geçmez. Ateşin üst sınırını düzenleyen mekanizmalar tam anlaşılmamakla beraber nöronların intrinsik özelliklerine veya termosen-sitif nöronlar üzerinde pirojenlerin etkilerini antagonize eden endojen antipi-retik maddelerin salınımına bağlıdır.
Yukarıda ateş patogenezinde ağırlıklı olarak klasik model üzerinde durul-muştur (fiekil 1). Klasik model dışında, onunla açıklanamayan noktaları da ta-mamlayıcı olarak değişik alternatif modeller de ileri sürülmüştür. Bu alterna-tif modeller de şunlardır:
1-Lokal EP oluşumu: Deneysel çalışmalarda LPS injeksiyonu sonrası dolaşımda sitokinler görülmeden önce ateşin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir.
Ayrı-ca tifo, NBA, P.carinii pnömonisi gibi bazı hasta gruplarında kanda EP sapta-namamaktadır. Septik şoklu hastalarda sitokinler dolaşımda çok kısa bir süre bulunabilmektedir. Ayrıca EP lerin dolaşıma çıkmasını izleyerek yüksek mik-tarlarda anti-inşamatuvar sitokinler dolaşıma çıkmaktadır. Bu gözlemlerin sonucu olarak infekte dokularda lokal olarak üretilen proinşamatuvar sitokin-lerin pirojenik özellikleri olan tip II fosfolipaz A2(PLA2) gibi sekonder medi-atörlerin salınımını indüklediği, PLA2 nin de OVLT seviyesinde PG sentezini uyardığı ileri sürülmüştür. Diğer bir mekanizma da lokal olarak üretilen sito-kinlerin karaciğerdeki vagal sinir terminallerinin uyarılması yoluyla ateşin in-düklenmesidir. Bu uyarılar vagal afferent lişer yoluyla beyin sistemindeki OVLT e ulaşarak noradrenerjik nöronlardan salınan noradrenalinin PG salını-mını indüklemesi yoluyladır.
2-MSS seviyesinde EP salınımı: Proinşamatuvar sitokinler periferal doku-larda üretilmesinin yanısıra OVLT endotelyumunda da üretilebilmektedir. Bu da aktive monositlerin kan yoluyla gelerek endotel hücrelerine yapışması ve-ya ekzojen pirojenlerin doğrudan endoteli uyarması sonucu olmaktadır.
3-Membrana bağlı sitokinlerin endoteli uyarması: Aktive monositlerin yü-zeyinde membrana bağlı olarak IL-1a ve TNF bulunabilmektedir. Membrana bağlı bu sitokinler OVLT deki endotelyal hücreleri aktive ederek sitokin sen-tezine neden olabilirler.
Ateş patogenezini yukarıda anlatılan klasik model veya alternatif model-lerinin sadece birisi ile açıklamak mümkün değildir. Muhtemelen etkene ve oluşan enfeksiyon hastalığına bağlı olarak bu modeller değişik oranlarda pa-togeneze katkıda bulunmaktadır.
Ateşin tanısal yararları
a. Ateş seyrine bakarak değişik ateş şekilleri ve bunların değişik hastalık-ları ilişkileri tanımlanmıştır:
• Sürekli ateş (Febris continua): Sabah ve akşam farkı 1°C tan daha az olan ateş şekli. Günlerce, haftalarca sürebilir. Tifo, paratifo, bruselloz, infektif endokardit, tularemi, psittakoz, Kawasaki hastalığında görülebilmektedir.
• Oynak ateş (Febris remittens): Sabah ve akşam farkı 1°C tan fazla olup, gün içerisinde 37°C ın altına inmeyen ateş şekli. Tüberküloz, kızamık, tifo, bruselloz, falsiparum sıtması, lejyoner hastalığı, mikoplazma pnömonisi ve grip gibi enfeksiyon hastalıklarında görülebilmektedir.
• Aralıklı ateş (Febris intermittens): Sabah ve akşam farkı 1°C tan fazla olup, gün içerisinde 37°C ın da altına inebilen ateş şekli. Sıtma, Kala-azar, bru-selloz, romatizmal ateş, infektif endokardit, sepsis, pyojenik apseler gibi hastalık hallerinde görülebilmektedir. Diürnal ritm çok abartılı bir şekilde olursa hektik (septik) ateş olarak adlandırılır. Günde iki zirve yapan ara-lıklı ateş ise Kala-azar, erişkinin Still hastalığı, miliyer tüberküloz, mikst sıtma enfeksiyonlarında görülebilir.
• Dönek ateş (Febris recurrens): Birdenbire yükselip birkaç gün süren, bir-denbire düşerek ateşsiz dönemlerin ardından birkaç günlük ateşli dönem-lerin görüldüğü ateş şekli. Sıtma, dönek humma, Kala-azar, bruselloz da görülebilmektedir.
• Dalgalı ateş (Febris undulans): Ateş yavaş yavaş yükselerek 5-7 günde zir-veyi bulduktan sonra birkaç gün yüksek olarak devam edip yavaş yavaş azalarak normale dönen, izleyerek yeniden yükselerek dalgalanmalar gös-teren ateş şeklidir. Tipik örnekleri bruselloz ve Hodgkin hastalığında gö-rülen Pel-Ebstein tipi ateştir.
• Subfebril ateş: 37-37.7°C arasında seyreden ateş şekli. Tüberküloz ve bazı neoplastik hastalıkların seyrinde görülebilir.
Klinik uygulamalarda ateş şekilleri nadiren yardımcı olmaktadır. Klasik ateş şekilleri uygulanan antibiyotik ve antipiretiklere bağlı olarak da değiş-mektedir. Sıtmada iki veya üç günde bir gözlenen nöbet şekli hastalığın erken dönemlerinde görülmeyebilir. Bu yüzden endemik alanlarda tüm ateşli olgu-larda sıtma mutlak dışlanmalıdır.
b. Diürnal ritmin tersine dönmesi: Tüberküloz, Tifo
c. Sıtmada ateş nöbetlerinin günaşırı (P.vivax, P.ovale) ve üç günde bir gelişi (P.falciparum)
d. Relatif bradikardi: Özellikle hücre içi organizmalara bağlı enfeksiyonların seyrinde görülebilir. Tipik örneği tifo olmakla beraber bruselloz, lejyoner hastalığı, tüberkülozda da görülebilir.
Ateşin yararları
Ateş organizmayı korumaya yönelik olarak oluşmaktadır. Sayılamayacak kadar fazla yararı vardır. Yararları şunlardır:
• Fagositozu ve nötrofil migrasyonunu arttırarak mikroorganizmaların öl-dürülmesinde artışa yol açar,
• T hücre proliferasyonunda artışa neden olur,
• IL-1 in immün düzenleyici etkilerini arttırır,
• interferon aktivitesinde artışa neden olur,
• B hücrelerinin antikor üretimini artırır,
• Hipotermi sepsisli hastalarda kötü bir prognostik faktördür,
• Yüksek ateş sırasında antibiyotikler daha etkindir
Ateşi ne zaman düşürmeli?
Organizmayı temelde koruyucu olarak çalışan ateş 40°C ı aşmış ise antipi-retikler ile müdahele edilerek düşürülmeye çalışılır. Eğer 38-40°C arasında ise hastanın durumuna göre karar verilir. Febril konvülziyona eğilimli çocuklar, gebeler, yaşlılar ile kardiak, pulmoner, renal ve serebral hastalığı olanlarda mutlaka düşürülmeye çalışılmalıdır.
Antipiretikler
Sıklıkla kullandığımız antipiretikler şunlardır:
• Asetaminofen (COX-3 inhibitörü)
• Nonsteroid anti-inşamatuvar ilaçalar(NSAİİ)
• Asetil salisilik asit(ASA)
• Dipiron (metamizol)
• COX-2 inhibitörleri (celecoxib, rofecoxib)
Antipiretik kullanımı ile ateşe ait semptomlar azalır, kardiyopulmoner hastalığı bulunan yaşlılarda metabolik gereksinimleri azalır, yaşlılarda toksik ensefalopati azalır ve çocuklarda febril nöbet riski azalır. Ateşin yararlı etkile-rini ortadan kaldırması, titreme ve terlemeye neden olması ve antipiretik ilaç-lara bağlı yan etkiler de antipiretiklerin arzu edilmeyen etkileridir.
Özel gruplarda antipiretik seçimi yaparken konak faktörlerine dikkat et-mek gerekir. Çocuklarda, hipertansiyon ve DM u olan yetişkinlerde, azalmış IV volüm olanlarda, renal hastalığı bulunanlarda parasetamol, karaciğer has-talığı bulunanlarda ise NSAİİ‘lar seçilir.
Islak uygulamanın ise yararı tartışmalıdır. Hipertermide uygulanmalıdır. Suyun ısısı 29-32°C olmalıdır. Alkol, buz ve soğuk su karıştırılmamalıdır. An-tipiretiklerle birlikte yapılmalıdır.NSAİİnon
KAYNAKLAR
1. Banks WA, Kastin AJ, Broadwell RD. Passage of cytokines across the blood-brain barrier. Neuroimmuno-modulation 1995;2: 241-8.
2. Blatteis CM, Sehic E, Li S. Pyrogen sensing and signaling: old views and new concepts. Clin Infect Dis 2000;31: S168-77.
3. Blatteis CM, Sehic E. Fever: how many circulating pyrogens signal the brain? News Physiol Sci 1997; 12: 1 9.
4. Boulant JA. Role of the pre-optic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever. Clin Infect Dis 2000;31: S157-61.
5. Cao C, Matsumura K, Yamagata K, Watanabe Y. Involvement of cyclooxygenase-2 in LPS-induced fever and regulation of its mRNA by LPS in the rat brain. Am J Physiol 1997; 272: R1712 25.
6. Davatelis G, Wolpe SD, et al. Macrophage Inşammatory Protein-1: A prostoglandin-independent endogeno-us pyrogen. Science 1989;243: 1066-68.
7. Dinarello CA, Cannon JG, Wolff SM. New concepts on the pathogenesis of fever. Rev Infect Dis 1988;10: 168-89.
8. De Vries HE, Moor AC, Blom-Roosemalen MC, et al. Lymphocyte adhesion to brain capillary endothelial cells in vitro. J Neuroimmunol 1994; 52: 1 8.
9. Dinarello CA. Cytokines as endogenous pyrogens. J Infect Dis 1999; 179(Suppl 2): S294 304.
10. Dinarello CA, Cannon JG, Wolff SM. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and in-duces production of interleukin-1. J Exp Med 1986; 163: 1433 50.
11. Ek M, Kurosawa M, Lundeberg T, Ericsson A. Activation of vagal afferents after intravenous injection of in-terleukin-1b: role of endogenous prostaglandins. J Neurosci 1998; 18: 9471 9.
12. Givalois L, Dornand J, Mekaouche M, et al. Temporal cascade of plasma levels surges in ACTH, corticoste-rone, and cytokines in endotoxin-challenged rats. Am J Physiol 1994; 266: R164 70.
13. Grace CJ. Fever. In: Medical Management of Infectious Disease. Eds: Grace C.Marcel Dekker, Inc. New York, 2003, p1-16.
14. Inoue W, Matsumura K, Yamagata K, Takemiya T, Shiraki T, Kobayashi S. Brain-spesific endothelial induc-tion of prostoglandin E2 synthesis enzymes and its temporal relation to fever. Neuroscience Research 2002;44: 51-61.
15. Li S, Goorha S, Balou LR, Blatteis CM. Intracerebroventricular interleukin-6, macrophage inşammatory pro-tein-1b and IL-18: pyrogenic and PGE2–mediated? Brain Research 2003;992: 76-84.
16. MacKowiak PA. Temperature regulation and the pathogenesis of fever. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th edition, New York, Churchill Livingstone, 2000;604-22.
17. Maier SF, Goehler LE, Şeshner M, Watkins LR. The role of the vagus nerve in cytokine-to-brain communi-cation. Ann N Y Acad Sci 1998;840: 289-300.
18. Netea MG, Kullberg BJ, Van der Meer JWM. Circulating cytokines as mediators of fever. Clin Infect Dis 2000;31: S178-S184.
19. O'Banion MK. Cyclooxygenase 2: molecular biology, pharmacology, and neurobiology. Crit Rev Neurobiol 1999; 13: 45 82.
20. Pittman QJ, Poulin P, Wilkinson, MF. Role of neurohypophysial hormones in temperature regulation. Ann N Y Acad Sci. 1993;689: 375–381.
21. Rintala EM, Nevalainen TJ. Group-II phospholipase-A2 in sera of febrile patients with microbiologically or clinically documented infections. Clin Infect Dis 1993; 17: 864 70.
22. Romanovsky AA, Ivanov AI, Szekely M. Neural route of pyrogen signaling to the brain. Clin Infect Dis 2000;31: S162-7.
23. Romanovsky AA, Ivanov AI, Karman EK. Blood-borne, albumin-bound prostaglandin E2 may be involved in fever. Am J Physiol 1999; 276: R1840 4.
24. Schic E, Blatteis CM. Blockade of lipopolysaccharide-induced fever by subdiaphragmatic vagotomy in guine pigs. Brain Res 1996;726: 160-6.
25. Stitt JT. Prostoglandin E as the neural mediator of the febrile response. Yale J Biol Med 1986;59: 137-49.
26. Tabak F, Öztürk R. Ateş patogenezi ve tedavisi üzerine yeni yaklaşımlar. Bilim Dialog 1991;6: 25-29.
27. Tabak F, Mert A, Çelik AD, Özaras R, Altıparmak R, Öztürk R, Aktuğlu Y. Fever of unknown origin in Turkey. Infection 2003;31(6): 417-20.
28. Tabak F. Enfeksiyon hastalıklarına klinik yaklaşım. Ed: Tabak F. Enfeksiyon Hastalıkları Kitabı, Nobel Tıp Ki-tabevleri, 2.baskı, istanbul, 2003, s5-18.
Kaynak:http://www.steteskop.net/Tibbi_Makale-file-print-sid-707.html
